Comisión de Nuevos factores de riesgo

INTRODUCCIÓN


Actualmente se considera que los factores de riesgo clásicos permiten explicar del 50 al 66% de los eventos cardiovasculares (1-2). Por ello se han ampliado las investigaciones sobre los denominados “nuevos factores de riesgo” o “factores emergentes”. En este campo se han identificado una gran variedad de ellos que podrían estar vinculados al desarrollo de la aterosclerosis. En el presente documento se analizara la importancia en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica de la hiperhomo­cisteinemia, los niveles elevados de Lp(a), la hiperfibrinogenemia, el incremento de los niveles plasmáticos factor VII, del Inhibidor del Activa­dor Tisular del Plasminógeno (PAI) y de la proteí na C reactiva

HOMOCISTEINA


Los pacientes con homocisteinuria, un defecto infrecuente del metabolismo, tienen niveles plasmáticos muy elevados de homocisteína y desarrollan enfermedad vascular precozmente. (3) En 1969, Mc Cully describió alteraciones anatomopatológicas vasculares en sujetos con hiperhomocisteinemia, que incluían la prolife­ración del músculo liso, estenosis arterial progresiva y trastornos hemostáticos. (4) Propuso, junto con Wilson, que el incremento moderado y sostenido en el tiempo podría contribuir al desarrollo de la aterosclerosis en los adultos ("Teoría homocisteinica de la aterosclerosis"). (5) Luego se descubrieron otros trastornos enzimá­ticos que también podían provocar hiperhomo­cisteinemia, como los defectos de la metionina sintetasa y de la metilentetrahidrofolato reductasa.
(6)
Numerosas investigaciones confirmaron la relación entre la hiperhomocisteinemia y compli­caciones del embarazo, (7) defectos del tubo neu­ral en niños, (8) trastornos neuropsiquiátricos (9, 10) y trastornos cognitivos en los ancianos. (11)
Si bien la hiperhomocisteinemia severa (>100 µmol/L) es infrecuente, la forma leve ocurre en aproximadamente el 5% a 7% de la población.
(12) Por lo general, en los pacientes con elevaciones moderadas de homocisteína la aterosclerosis comienza a manifestarse en la tercera o la cuarta década de la vida con la presencia de enfermedad coronaria prematura y episodios de trombosis venosa o arterial recu­rrente. En aquellos con enfermedad vascular aterosclerótica sintomática, la prevalencia de hiperhomocisteinemia oscila del 13% al 47%. (13)
Un metaanálisis, que incluyó 27 estudios que involucraron más de 4.000 pacientes, informó que la hiperhomocisteinemia (definida como niveles plasmáticos superiores al percentilo 90 o 95) se asociaba con un incremento en el riesgo de enfermedad vascular fatal o no fatal. Se obser­varon los siguientes odds ratios: para compromiso de los vasos coronarios: 1,7 (IC 95%, 1,5 a 1,9), del territorio cerebral: 2,5 (IC 95%, 2,0 a 3,0) y arteriopatía periférica: 6,8 (IC 95%, 2,9 a 15,8). Un aumento en 5 µmo1/L de la homocisteinemia basal se asoció con un aumento del riesgo de enfermedad coronaria (60% en los hombres y 80% en las mujeres) y de enfermedad cerebrovascular (50%). Sobre la base de estos resultados, Boushey y colaboradores estimaron que una reducción de 5 µmol/L de la homocisteinemia podría generar una reducción del riesgo vascular cercano al 33% y que un aumento en 5 µmol/L podría elevar el riesgo de enfermedad coronaria de manera equivalente a un incremento de 19 mg/dl en los niveles de colesterol. Un 10% de la prevalencia de enfermedad coronaria podría atribuirse a la hiperhomocisteinemia. (14)
Desde la publicación de este metaanálisis se realizaron más de 20 investigaciones epidemio­lógicas con diseños "caso-control" y de "cohorte".
(15) En la mayoría de los estudios retrospectivos, como por ejemplo el European Concerted Action Project, (16) se observó una asociación positiva entre los niveles de homocisteína y el riesgo de aterotrombosis. En contraste, los estudios de cohorte no mostraron resultados consistentes.
La homocisteína es un aminoácido sulfurado que está presente en el plasma en cuatro formas químicas: 1% como forma libre (tiol), 70% a 80% unida a proteínas por puentes disulfuros y el 20% a 30% restante combinada a sí misma en dímeros de homocisteína o con otros tioles, incluyendo la cisteína. El término homocisteína plasmática total u homocisteinemia (tHcy) se refiere a la combinación de las cuatro formas.



El mecanismo fisiopatológico a través del cual la homocisteína induce el daño vascular aún no se ha dilucidado. Diversas investigaciones involu­craron a la lesión endotelial, al incremento de la agregación plaquetaria mediada por el trombo­xano, (17) a la proliferación en las células musculares lisas, (18) al cúmulo de colágeno, al aumento en la unión entre la lipoproteína (a)­fibrina, (19) a la inhibición en la expresión de la trombomodulina en la superficie celular con reducción en la activación de la proteína C (20, 21) y al aumento en la oxidación de las LDL. (22) La presencia de disfunción endotelial se confirmó en sujetos sanos hiperhomocisteinémicos. (23)
La elevación moderada de homocisteína en la sangre puede ser a consecuencia de uno o más factores modificables en el estilo de vida, como el hábito de fumar, (24) una ingesta alimenticia de vitaminas baja, un consumo alto de alcohol (25) o de café (26) y una actividad física escasa. Otras patologías también se vincularon con niveles elevados (Tabla 1).
Varios estudios hallaron una asociación posi­tiva entre homocisteinemia y la edad. (27) Se demostró también que los niveles de homocisteína aumentan luego de la menopausia y existe una fuerte correlación negativa entre los niveles de estradiol y de homocisteína. (28) No sólo la terapia sustitutiva con estrógenos o estróge­nos/progesterona puede reducir significativamente los niveles de homocisteína, sino que ese efecto también puede observarse con la administración de tamoxifeno, un agonista estrogénico parcial.

  1. (29) La baja ingesta de cofactores esenciales para el metabolismo de la homocisteína es frecuente. Una dieta pobre en frutas frescas y vegetales puede conducir a una deficiencia de folatos, mientras que una dieta vegetariana estricta puede generar déficit de vitamina B12, ya que sólo los alimentos de origen animal contienen esta sustancia. Se demostró que los niños alimentados con una dieta vegetariana duplican el nivel de homocisteína en sangre respecto de los controles.
  2. (30)


Detección y manejo de la hiperhomocisteinemia
El costo del dosaje de la homocisteína, sumado a la falta de evidencias definitivas sobre los beneficios clínicos pasibles de obtener con la reducción en sus niveles en sangre, no permite recomendar en la actualidad su detección masiva en la comunidad. Por lo tanto, algunos inves­tigadores consideran razonable la determinación de la homocisteinemia en ayunas en pacientes de "alto riesgo", por ejemplo aquellos con historia familiar de aterosclerosis prematura o enfermedad arterial oclusiva, particularmente en ausencia de otros factores de riesgo.
Una vez confirmada la alta concentración plasmática de la homocisteína, corresponde eval­uar el estado vitamínico. No existe actualmente una base firma para recomendar un nivel de homocisteinemia óptimo inferior. Más aun, el riesgo parece asociarse en forma continua a través de la distribución total de la homocisteinemia. Existe, no obstante, cierta evidencia de que un nivel de homocisteína en plasma <10 µmol/L parecería que es un objetivo terapéutico en los sujetos de "alto riesgo", más que el valor "normal" estimado a partir de la media +-2 desvíos estándar de la población general (valor de referen­cia usual: 5 a 15 umol/L).
Un estudio reciente demostró que el riesgo de muerte en 587 sujetos con enfermedad coronaria se asoció con los niveles basales de homocisteína; luego de un período de seguimiento de 4,6 años, la mortalidad entre aquellos con niveles > 15 µmol/L fue del 24,7% en comparación con el 3,8% para aquellos con niveles < 9 µmol/L. (31) Chait y colaboradores demostraron, en un grupo de pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, la reducción en los niveles de homocisteína con la dieta fortificada con ácido fólico, (32) mientras que otros no pudieron demostrar ese efecto con dietas bien seleccionadas pero no fortificadas.
Consecuentemente, los pacientes deberían repetir el dosaje de la homocisteinemia luego de 1 mes de la prescripción de dicha dieta. Si no se detecta reducción en los niveles, se sugiere la administración diaria de suplementos multivita­mínicos conteniendo 400 µg de ácido fólico, 2 mg de vitamina B6 y 400 µg de vitamina B12, o la ingesta de cereales 100% fortificados con dichas cantidades de vitaminas, repitiéndose el dosaje al cabo del 1er mes. Si fracasa dicha estrategia terapéutica, luego de descartarse deficiencias en la vitamina B12, puede prescribirse una combinación de 1 mg de ácido fólico, 25 mg de vitamina B6 y 0.5 mg de vitamina B12 en forma diaria. Si nuevamente no se consigue el objetivo al repetir el dosaje al mes, puede intentarse la administración de 3g de betaína (2 veces por día), si bien ello aún se encuentra en el campo de la investigación (39-40). La betaína, un metabolito intermedio de la colina, interviene en la remetilación enzimática de la homocisteína a metionina. La misma ha demostrado ser efectiva en la reducción basal de la hiperhomocisteinemia en sujetos resistentes a la terapia con vitamina B (35).





Test de sobrecarga con metionina
Los niveles de homocisteína luego de una sobrecarga con metionina, pueden ser cuantificados en pacientes de alto riesgo con niveles normales de la misma en condiciones basales. La prueba consiste en la medición de la homocisteína antes y después de la ingesta de 100 mg/kg. de metionina disuelta en jugo de naranja. La cuantificación a las 2 horas, ha sido extensamente validada. Esta prueba permite desenmascarar a un 39% de los sujetos con riesgo de enfermedad cardiovascular y niveles normales de homocisteína basal (36). La diferencia entre los valores basales y post-carga con metionina puede ser reducida en un 22% con 50 mg/d de vitamina B6 y no con ácido fólico. No obstante, dado el costo de la prueba y la falta de evidencia de beneficio mejorando la respuesta, el valor clínico resulta incierta y se debe restringir su aplicación sólo a fines de investigación.
Estudios en ejecución
Si bien resta por demostrarse una reducción en la tasa de eventos cardiovasculares, disminuyendo los niveles de homocisteína plasmática, existen actualmente en curso varios ensayos de intervención controlados en pacientes con enfermedad cardiovascular. El VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention), para evaluar el efecto de las vitaminas B en la recurrencia de accidente cerebrovascular, en pacientes con enfermedad cerebrovascular establecida. El NORVIT (Norwegian Study of Homocysteine Lowering With B-vitamins in Myocardial Infar­ction) y el WENBIT (Western Norwegian Study on the Effect from Homocysteine Reduction with B-vitamins in Patients with Angiographically Verified Coronary Artery Disease) evaluarán el efecto de las vitaminas B en la sobrevida de los pacientes con enfermedad coronaria. El WACS (Women’s Antioxidant Cardiovascular Study) está evaluando la administración de la combinación de ácido folico (2.5 mg/día), piridoxina (50 mg/día) y cianocobalamina (1mg/día) en 8171 mujeres de edad media, consideradas de alto riesgo de pade­cer eventos cardiovasculares.
Además están en ejecución el SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine), el PACIFIC (Prevention With A Combined Inhibitor and Folate in Coronary Heart Diseases) y se encuentran en desarrollo dos estudios utilizando altas dosis de ácido fólico en pacientes con enfermedad renal avanzada(37). Es de esperar que con esta información se obtengan las respuestas definitivas respecto a la contribución de la homo­cisteína en el proceso aterosclerótico y la utilidad del empleo de suplementos vitamínicos en la pre­vención secundaria.



Recomendaciones para solicitar el dosaje de homocisteína:
IC: Pacientes con enfermedad vascular pre­coz, especialmente en ausencia de los factores de riesgo clásicos.
IC: Pacientes con antecedentes de trombo­embolismo venoso y aterosclerosis.
IIC: Sujetos con fuertes antecedentes familia-res de enfermedad cardiovascular precoz, especialmente en ausencia de los factores de riesgo clásicos
IIC: Pacientes portadores de alguna de las enfermedades descriptas en la Tabla 1, que reciban simultáneamente algún medicamento factible de aumentar los niveles plasmáticos de la homocisteína
IIC: Síndromes de mala absorción o malnutrición
IIC: Mujeres post-menopáusicas, fumadoras con enfermedad cardiovascular aterosclerótica
IIC: Pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica más alguna de las enfermedades descriptas en la Tabla 1, especialmente si reciben medicamentos factibles de aumentar los niveles de la homocisteína plasmática
IIIC: Población general como procedimiento de rutina.
IIIC: Pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica explicada satisfactoriamente por los clásicos factores de riesgo.
Tabla 1 FACTORES DETERMINANTES DE LOS NIVELES DE HOMOCISTEINA PLASMA­TICA
Hereditarios
Defectos enzimáticos en el metabolismo de la homocisteína
-Cistationina β sintetasa
-Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)
-Metionina sintetasa



Aumento de la edadSexo masculinoMenopausiaConsumo de cigarrillosDeficiencias nutricionales-Acido fólico-Vitamina B6 (piridoxina)-Vitamina B12 (cobalamina)Enfermedades diversas-Anemia Perniciosa-Insuficiencia renal-Hipotiroidismo-Cáncer-Psoriasis severa-Artritis reumatoidea-Lupus eritematoso sistémico-DiabetesMedicaciones
Aumentan los niveles
-Colestiramina, colestipol, metformina (afectan la absorción de folatos y cobalamina) -Metotrexate (inhibe la dihidrofolato reductasa) -Anticonvulsivantes: fenitoína,
carbamazepina (antagonistas del folato) -l-Dopa (aumenta la transmetilación) -Niacina y teofilinas (inducen la
deficiencia de vitamina B6) -Andrógenos (incrementan la síntesis de creatina-creatinina) -Anticonceptivos orales que contienen estrógenos (antagonista de la vitamina B6) -Ciclosporina (reducción de la función renal) -Derivados del ácido fíbrico (posible alteración en la función renal)
Reducen los niveles
-Penicilamina y N-acetilcisteína-Betaína (favorece la remetilación)-Tamoxifeno

Lipoproteína (a) [Lp(a)]
La lipoproteína (a) [Lp (a)] ha sido descripta hace más de 30 años por Berg como una variante genética de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (38). Estructuralmente es una molécula similar a la LDL, cuya apolipoproteína B 100 se halla ligada a otra apoproteína altamente glicosi­lada denominada apo (a) (39). El gen que codifica esta glicoproteína se encuentra en el cromosoma 6 en un locus cercano al del plasminógeno. Además, la secuencia del ADN de la apo (a), descripta por Mc Lean y colaboradores, presenta una elevada homología con el mismo (40). Dicha similitud pudiera explicar las observaciones "in vitro" sobre la competencia de la [Lp (a)] con el plasminógeno en su unión con la fibrina y con los receptores de plasminógeno a nivel endotelial, inhibiendo la acción de su activador TPA (41). Ha sido postulado que por estos mecanismos, elevadas concentraciones sanguíneas de Lp(a) podrían alte­rar la fibrinolisis y favorecer el desarrollo de fenómenos atero-trombóticos (42). Esta lipoprote­ína ha sido identificada en lesiones ateroescleró­ticas de arterias de monos tratados con dieta rica en colesterol (43) y Genest, en humanos, verificó que el 18.6% de los sujetos con enfermedad coronaria precoz presentaban una forma familiar de hiperLp(a) (44).
La presencia de hiperLp(a) ha sido relacionada con enfermedad vascular en distintos territorios (45). Watts y col. han demostrado con estudios angiográficos que la Lp(a) es un determi­nante de la severidad del compromiso ateroscleró­tico a nivel carotídeo (46). Coincidentemente, los hallazgos del estudio ARIC evidenciaron que altas concentraciones de Lp(a) aumentan el riesgo de padecer un accidente cerebrovascular (47).
Los datos con respecto al papel de la Lp(a) en el desarrollo de enfermedad coronaria no son concluyentes. En el Physicians Health Study, estu­dio que incluyó a 14916 hombres sanos que fueron seguidos durante 60 meses, la presencia de Lp(a) elevada no resultó ser una variable de riesgo independiente (48). Datos similares fueron obteni­dos en el seguimiento del grupo control del estudio de Helsinski (49) y en el estudio de Québec donde se siguieron a 2156 hombres duran­te un período de 5 años (50). En contraposición, los investigadores del Framingham Offspring Study (51) reportaron que el aumento de esta lipoproteína fue un factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria en hombres menores de 55 años y en mujeres. La magnitud del riesgo atribuible fue similar al aportado por la presencia de hipercolesterolemia (9.3% y 10.3% respectiva­mente). Varios estudios caso-control sugieren que la presencia de Lp(a) elevada es un factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria (52-54). Recientemente Nguyen y col (55) en un estudio de cohorte que incluyó a 9936 hombres y mujeres, con un seguimiento de 14 años, los niveles elevados de Lp(a) incrementaron el riesgo para eventos cardiovasculares en 1.9 en mujeres y
1.6 en hombres. En el Scandianvian Simvastatin Survival Study se evidenció que los pacientes con eventos isquémicos tenían niveles de Lp(a) superiores a los sujetos sin tales eventos(56). Los factores subyacentes a estas discordancias podrían depender del diferente diseño de los estudios realizados, de las variaciones en la metodología analítica o de las diferencias en las poblaciones estudiadas. En este último aspecto, en un estudio caso-control con pacientes hiperlipidémicos severos Rey y col observaron que la presencia de hiperLp (a) es un marcador de riesgo indepen­diente de enfermedad coronaria (57) y los resulta­dos del estudio de Amstrong y col. sugieren que la presencia de hipercolesterolemia aumenta el riesgo de enfermedad coronaria atribuible a la hiperLp(a) (58). Sin embargo, aún en estudios realizados en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HF) -alteración metabólica con alta prevalencia de enfermedad coronaria-, los resultados respecto al rol de la Lp(a) como factor de riesgo coronario no fueron concluyentes. Carmena estudió 112 pacientes con HF y no observó asociación entre los niveles de Lp(a) y la presencia de enfermedad vascular (59).



Resultados similares fueron hallados por Mbewu y col. (60). Opuestamente, Wiklund y col. reportaron que en pacientes con HF y evidencias de cardiopatía isquémica, la Lp(a) es un factor de riesgo independiente (61). La edad resultó asimismo una variable de riesgo independiente, hallazgo coincidente con reportes previos (51,59). Los niveles superiores a 30 mg/dl son considera­dos anormales.
Con respecto a las medidas terapéuticas dispo­nibles, la dieta y el ejercicio físico no modifican los niveles de Lp(a). No se dispone de trabajos randomizados que hallan evaluado el impacto sobre eventos vasculares de disminuir los niveles de esta lipoproteína. Las investigaciones publica­das han enfocado el tema sobre la eficacia en reducir su nivel plasmático y demostraron que fármacos útiles en disminuir los niveles de LDL­colesterol como la colestiramina (62-63) y las estatinas no son efectivas(64). El empleo de fibratos aportó datos contradictorios. En contrapo­sición podrían ser de utilidad en empleo de estrógenos (65-66) y el ácido nicotínico a dosis elevadas, 3-4 gramos diarios (67).No se dispone de trabajos aleatorizados que hayan evaluado el impacto causado por la disminución de esta lipoproteína sobre eventos vasculares.
La particular eficacia para prevenir eventos coronarios reduciendo los niveles de colesterol en pacientes con hipercolesterolemia e hiper Lp(a) ha sido documentada por Maher y col. Estos investigadores documentaron que en los sujetos con una reducción del 10% o más en el nivel de LDL-C (con un tratamiento hipolipemiante intenso) la presencia de hiperLp(a) no predijo progresión aterosclerótica ni eventos(64). Esta información sugiere que aún cuando no se dispone hasta la actualidad de medidas terapéuticas eficaces y bien toleradas para reducir la Lp(a), el conocimiento de su concentración plasmática permite seleccionar una subpoblación de pacientes dislipidémicos con mayor riesgo coronario que pudieran beneficiarse con un tratamiento hipo­colesterolemizante y un seguimiento particular-mente intensivo.



Recomendaciones para su determinación:
IIA: Pacientes jóvenes con enfermedad vascular precoz, especialmente en ausencia de los clásicos factores de riesgo
IIA: Pacientes con hipercolesterolemia familiar
IIA: Sujetos con antecedentes familiares de enfermedad vascular precoz coronaria y/o periférica.
IIIC: Población general como procedimiento de rutina.



FIBRINÓGENO:
El fibrinógeno (F), es una glicoproteína sintetizada por el hígado, y almacenada en los gránulos αplaquetarios, cuya vida media es de alrededor de 100 horas. Se halla constituida por tres pares de cadenas de aminoácidos, cuya síntesis está codificada a nivel del cromosoma 4. La variabilidad de la estructura química de la cadena Aa, es la principal responsable de su heterogeneidad molecular. Esta característica hace que un individuo sea capaz de sintetizar F de diferente peso molecular con distinta funciona­lidad. El factor limitante en la síntesis del mismo reside en la cadena Bb. Se estima que entre un 30-50 % de la variabilidad de los niveles plasmáticos del F responden a una causa hereditaria (polimorfismo genético) (68), y que los factores ambientales modulan aproximada­mente un 20 % de la mitad restante (69).
Entre sus funciones principales se desta­can intervenir en la formación del trombo de fibrina y como cofactor en la agregación plaque­taria. La molécula de F interactúa con el receptor de membrana IIb/IIIa de las plaquetas, formando puentes entre las mismas y promoviendo la formación del tapón plaquetario, consecuencia del daño vascular. Existen cuatro mecanismos a través de los cuales el aumento del F puede promover la enfermedad arterial: la aterogénesis, la agregación plaquetaria, la formación de trombos de fibrina y el aumento de la viscosidad plasmática.



El F es una de las proteínas de fase aguda que aumentan en caso de heridas traumáticas, cirugía, infecciones agudas o infarto agudo de miocardio. En pocas horas se incrementa su síntesis hepática debido a estimulación de los hepatocitos por parte de los productos de degradación de la fibrina y/o por los monocitos activados (productores de citoquinas), provenientes de los tejidos dañados. Los niveles plasmáticos aumentan hasta alcanzar un pico a los 3-5 días regresando luego a los niveles basales con la resolución del proceso inflamatorio. En las enfermedades inflamatorias crónicas y neoplásicas los niveles de F se encuen­tran elevados crónicamente.
Los niveles plasmáticos promedio de fibrinógeno que se presentan en los estudios epidemiológicos fluctúan considerablemente (en­tre 230 y 350 mg/dl ) debido, entre otros factores, al empleo de diferentes metodologías y a las distintas poblaciones estudiadas. Sin embargo, el aumento en el riesgo relativo de sufrir un evento cardiovascular en cada tercilo de los niveles plasmáticos de fibrinógeno es similar en todos los estudios prospectivos primarios (70). El uso cada vez más frecuente del estándar internacional en la medición de los niveles de F permitió establecer que los niveles plasmáticos de F> 300 mg/dl podrían utilizarse para definir un riesgo cardiovascular aumentado. Como ocurre con otros factores de riesgo, se aconseja realizar tres mediciones de los niveles de F, a fin de establecer en forma precisa los niveles basales.
Los niveles elevados de F se encuentran asociados a: edad (aumento de 10-20 mg/dl por década), sexo femenino, tabaquismo, índice de masa corporal, diabetes, menopausia, uso crónico de anticonceptivos orales, existiendo, al parecer, una relación inversa con el tratamiento sustitutivo estrogénico. Mientras que la actividad física, el consumo moderado de alcohol y de aceites de pescado se relacionan con valores más bajos.
Estudios de sección cruzada, revelaron niveles de F más elevados en pacientes con enfermedad vascular coronaria, en comparación con controles sanos. Estudios prospectivos realizados en hom­bres, voluntarios sanos, (71-77) y enfermos (77), mostraron al F como un marcador de riesgo independiente para enfermedad vascular coronaria.
Un meta-análisis reciente de estudios prospectivos, evaluó la asociación de enfermedad coronaria con niveles de F.(78) Se analizaron 18 estudios que incluyeron 4018 pacientes con enfermedad coronaria. En la mayoría de ellos se ajustaron por otros factores de riesgo. El riesgo relativo de enfermedad coronaria fue 1.8 veces mayor en los pacientes con niveles de F ubicados en el tercilo superior en comparación con los del tercilo inferior. Se demostró una asociación moderada pero estadísticamente muy significativa con enfermedad coronaria . Meta-análisis previos demostraron un riesgo relativo de 2.3 (70).
El genotipo para el polimorfismo genético,­455 G/A, el cuál se asocia con elevados niveles de F plasmático, no conlleva a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio) (79-82). Algunos estudios reportan su importancia como factor de riesgo para enferme­dad coronaria, así como para mortalidad por dicha causa (16. 17). Sin embargo el valor del F como factor de riesgo en la mujer, ha sido poco evaluado hasta el presente.
La disminución crónica de los niveles plasmáticos de F puede obtenerse mediante medidas higiénico-dietéticas como al dejar de fumar, por medio del ejercicio físico y, en los pacientes diabéticos, mediante el control metabólico satisfactorio.
Las drogas que disminuyen los niveles plasmáticos de F actúan a través de reducir su síntesis hepática como los esteroides anabólicos, la ticlopidina, la pentoxifilina y los hipolipe­miantes del grupo de los fibratos. Estos fármacos como el bezafibrate, el ciprofibrate, el clofibrate y el fenofibrate, (no así el gemfibrozil), disminuyen los niveles de F en un 10-20%.
Con respecto al tratamiento no existen estu­dios prospectivos que consideren la reducción del F y su valor en la disminución de eventos cardiovasculares; esto puede deberse a la falta de disponibilidad de un fármaco que module exclusi­vamente sus niveles.



FACTOR VII
El factor VII coagulante (VIIc), es un zimógeno, vitamina K dependiente, de vida media corta (5-7 horas), el cuál forma un complejo con el factor tisular (FT), expresado tras la injuria endotelial, y fosfolípidos, que en presencia de calcio se activa, convirtiendo al factor X en Xa (mecanismo extrínseco). El 99 % del VII plasmático de un individuo normal, se encuentra en la forma de zimógeno, en tanto que solamente un 1 % circula en la forma activa. Los sustratos naturales del VIIa son los factores IX y
X. Contrariamente a la activación de otras serino­proteasas de la coagulación, la conversión de VII a VIIa, no se acompaña de la liberación de un péptido de activación.



Dos estudios prospectivos, Northwick en hombres (71) y el PROCAM para ambos sexos (76), han reportado asociación de los niveles de VIIc con un aumento del riesgo de enfermedad coronaria, siendo la misma sólo significativa en el primer estudio, donde se demostró también una fuerte correlación entre VIIc y eventos cardíacos fatales.
Un seguimiento a 8 años de 2780 hombres sanos del estudio PROCAM, evidenció que los niveles de VIIc fueron significativamente mayores en los pacientes con eventos coronarios, en comparación con los que no presentaron dichas manifestaciones. En el análisis de regresión logística múltiple, se observó que el VIIc no es un factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria, desapareciendo el peso de dicho factor al considerar al colesterol total, LDL-colesterol y a los triglicéridos (85).


Una objeción a los estudios mencionados reside en la metodología de laboratorio empleada para la determinación del VII; el ensayo utilizado en el Northwick fue más sensible a las formas activadas del VII que el método empleado en el PROCAM. De la evidencia obtenida se puede concluir que el factor VIIc constituye un factor de riesgo para enfermedad coronaria, en presencia de otro factor de riesgo adicional.

INHIBIDOR DEL ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO (PAI)
La molécula del activador tisular del plasminógeno (t-PA), posee al menos, dos inhibidores naturales, PAI tipo 1 y tipo 2, siendo el primero el de mayor importancia fisiopat­ológica. Este es un polipéptido glicosilado, de 54 k Da de peso molecular, que pertenece a la familia de las SERpinas (inhibidor de SERino proteasas). El gen del PAI 1 ha sido localizado a nivel del cromosoma 7. Varias líneas celulares son responsables de su síntesis: células endote­liales, musculares lisas, plaquetas y hepatocitos, entre otras. Se trata de una molécula lábil, cuya vida media plasmática es inferior a los 10 minutos. El PAI 1 posee una conformación “activa” y otra “latente”. La primera predomina en el plasma, formando un complejo con la vitronectina, uniéndose al t-PA libre; mientras que la latente se encuentra fundamentalmente en los gránulos α plaquetarios, pudiendo ser conver­tida a la forma activa. Al igual que el F, el PAI 1 puede comportarse como reactante de fase aguda (86,87).
Sus niveles plasmáticos muestran una variabilidad intrínseca individual, además de ser modulada por varias citoquinas. La actividad física disminuye sus niveles. Mientras que en la obesidad, en la endotoxemia, el factor α de necrosis tumoral, la angiotensina II, los estró­genos, y posiblemente el tabaco, aumentan sus niveles. In vitro, la trombina, la interleuquina 1, los triglicéridos, la LDL oxidada, los corticoides, la insulina y la glucosa también incrementan sus valores plasmáticos.
Estudios epidemiológicos han mostrado una fuerte correlación positiva entre los niveles de PAI 1 activo y los marcadores de insulino resis­tencia (insulina y moléculas pro-insulina like, índice de masa corporal, triglicéridos y Apo B), tanto en sujetos sanos como en pacientes con diabetes no insulino dependiente y enfermedad coronaria. Se ha propuesto que el incremento de los niveles de PAI 1, puede constituir un componente del “síndrome de insulino resisten­cia”.
Se identificaron ocho polimorfismos genéti­cos del PAI 1. El alelo 4G parece estar relacio­nado a los niveles de PAI 1 antigénico y PAI 1 activo. El polimorfismo 4G/5G, en la región promotora del PAI, inicialmente relacionada a la enfermedad coronaria, no fue demostrada en estu­dios posteriores (ECTIM, APHS), si bien se halla en discusión, en la actualidad se considera, que dicho polimorfismo no es un factor de riesgo mayor para eventos coronarios (87).
Se ha demostrado una disminución de la actividad fibrinolítica, asociada a niveles eleva­dos de PAI 1 en pacientes con angina de pecho comparados con controles (88-89).



PROTEÍNA C REACTIVA (PCR)
Investigaciones recientes han aportado evidencias de que los mecanismos inflamatorios son importantes en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular (92-94). Algunos marcadores inflamatorios se han constituido en factores de riesgo y en este aspecto la PCR tiene un interés especial. Los reactantes de fase aguda son inducidos por citoquinas que se liberan desde los tejidos dañados (95-96). Estas citoquinas estimulan la síntesis hepática de proteínas entre las que se encuentra la PCR (97). Los niveles plasmáticos de PCR se elevan durante la reacción de fase aguda y es considerada un marcador de inflamación inespecífico pero sensible. Sus efectos biológicos están involucrados en diversos estadios de iniciación y/o progresión de la lesión aterosclerótica. En el estudio MRFIT se observó una fuerte correlación entre niveles de PCR y muerte por enfermedad coronaria en personas sanas (98); los datos obtenidos del estudio MONICA confirmaron la relevancia pronóstica de la PCR en esta población (99). Diversas investigaciones prospectivas demostraron una asociación directa entre los niveles de PCR y el riesgo de enfermedad vascular (infarto de miocardio, ACV y enfermedad vascular perifé­rica), que es independiente de otros factores de riesgo coronario según surge del análisis multivariado (99-102). Niveles elevados de PCR identifican hijos de pacientes con infarto de miocardio en forma independiente de otros facto-res de riesgo (103). Además se han descripto correlaciones positivas con otros factores de riesgo como tabaquismo, los fumadores tienen el doble de PCR que los no fumadores (99), diversos parámetros lipídicos, la obesidad, el nivel plasmático de fibrinógeno y la homocisteína; así como correlación negativa con el ejercicio físico regular. Inclusive se ha observado que los mayores valores de PCR se encuentran en aquellos pacientes con varios FRC. La presencia de niveles elevados de esta proteína incrementa el valor predictivo del perfil lipídico (colesterol total y HDL) para determinar el riesgo de un primer infarto de miocardio (104) .También mejora el valor predictivo de la troponina T para pronóstico a corto plazo en pacientes con síndromes isquémicos agudos (105). Rohde y col. sugiere que esta proteína puede ser un marcador de enfermedad cardiovascular preclínica (106). La estabilidad de los valores plasmáticos permite su utilización para estratificar riesgo cardiovascular (107). En pacientes con diversos síndromes aterotrombóticos los niveles de PCR parecen tener valor predictivo para eventos clínicos. Se ha encontrado asociación con mayor riesgo de infarto de miocardio recurrente o muerte. En pacientes con angina inestable, niveles elevados tienen valor pronóstico a corto plazo, independientemente del daño e isquemia miocárdica o activación del sistema hemostático (108,109). La presencia de PCR elevada prealta en estos pacientes se asoció con mayor incidencia de eventos isquémicos a 90 días (110). El hallazgo de valores prealta > 3mg/L predicen inestabilidad dentro del año, indicando, probablemente, persistencia del estímulo inflama­torio (111).



También se evaluó el valor pronóstico a largo plazo. Se estratificaron pacientes con angina de pecho (estable e inestable), en quintilos según sus valores de PCR y se observó que para los ubicados en el mayor quintilo (>3,6mg/L), el riesgo de eventos coronarios se duplicó a los dos años. en relación con los ubicados en el quintilo inferior (109) La evidencia de inflamación luego de un infarto se asocia con mayor riesgo de even­tos coronarios recurrentes. La PCR ayudaría a la estratificación de riesgo post-infarto , así como a la de los pacientes que serán sometidos a revascularización miocárdica (CRM), ya que altos niveles prequirúrgicos se asocian a un peor pronóstico a mediano y largo plazo (1 a 6 años post CRM). Milazzo y col observó un alto valor predictivo negativo, ya que la sobrevida libre de eventos fue excelente en pacientes con niveles normales de PCR (<3mg/L) mientras que la recurrencia de eventos en aquéllos con niveles >= 3 mg/L al alta fue mayor independientemente de que el paciente hubiera sido revascularizado (112).
La fuerza de la asociación entre PCR y eventos coronarios es consistente a través de los estudios con un riesgo relativo de 2 a 3 al comparar los mayores con los menores cuartilos o quintilos de la distribución de la PCR.
El valor predictivo de la PCR también es consistente a través de las distintas poblaciones estudiadas: personas sanas de ambos sexos, de mediana edad y mayores de 65 años, con y sin evidencias de enfermedad aterosclerótica subclí­nica, pacientes con enfermedad coronaria aguda, subaguda y crónica en quiénes se evidenció la implicancia pronóstica de la PCR a corto y largo plazo. En cuanto al dosaje, la OMS estandarizó la valoración de la PCR y la prueba proporciona resultados consistentes y reproducibles.
Con respecto al tratamiento, hasta el presente no se dispone de fármacos que reduzcan especí­ficamente los niveles de PCR. Sin embargo, existen evidencias de que altos niveles de ésta parecen modular la eficacia de dos terapéuticas preventivas: la aspirina y las estatinas. La aspirina reduce el riesgo de infarto de miocardio en mayor medida en los pacientes que presentan altos niveles basales de PCR(113). En un análisis ad hoc del estudio CARE, Ridker y col demostró que la pravastatina reduce el riesgo de eventos post infarto con mayor eficacia en aquellos pacientes que tenían mayores niveles basales de PCR (47). Por otra parte, la pravastatina redujo la PCR; este efecto no se correlacionó con la magnitud de las alteraciones lipídicas. El efecto de la inflamación en el riesgo coronario puede ser atenuado con el tratamiento con estatinas (114,115).
La identificación de nuevos marcadores de riesgo como la PCR puede mejorar la estrati­ficación de riesgo y la selección de pacientes pasibles de beneficiarse con estrategias terapéuticas y preventivas más agresivas.





Recomendaciones para su
determinación:

Fibrinógeno:
IIA Hombres jóvenes con enfermedad vascular precoz
IIB Mujeres jóvenes con enfermedad arterial
IIIC Población general como procedimiento de rutina.
Proteína C reactiva:
II B Pacientes que se encuentran cursando síndromes isquémicos agudos.
Inhibidor del Activador Tisular del Plasminógeno (PAI) y Factor VII
Ausencia de suficiente evidencia que permita establecer pautas para dichas determinaciones



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